PNAS：缺氧也能治病？逆转神经退行性疾病造成的脑损伤！
线粒体是细胞内的“发电厂”。人类多种疾病，如神经退行性疾病、糖尿病、肿瘤等都与线粒体功能障碍有关。Leigh 氏综合征就是一种与线粒体缺陷有关的神经退行性疾病。该病以脑损伤，运动技能和肌张力的逐渐丧失，发育迟缓为特征。并发症可导致心脏，呼吸和肾脏功能损伤。疾病症状在出生后第一年出现，并在两到三年内导致死亡。Leigh 氏综合征罕见，每 30,000 名新生儿中约有 1 名会患有此病。
一般情况下，Leigh 氏综合症不能治愈。然而，一项在小鼠中进行新研究表明，缺氧可能在这种线粒体疾病种对大脑具有保护作用。该研究由波士顿马萨诸塞州总医院（MGH）的研究人员进行，研究结果发表在 PNAS 杂志上。
缺氧在线粒体疾病中的治疗作用
这项新研究建立在该研究小组此前的工作之上。在他们 2016 年发表在 Science 上的研究中，研究人员将 Leigh 氏综合征的小鼠模型——Ndufs4 基因敲除小鼠放置在只有 11%浓度（大约相当于海平面上氧浓度的一半）的氧气环境中。Ndufs4 基因编码的蛋白质是组成线粒体氧化呼吸链中的复合物Ⅰ的关键。
研究人员发现缺氧环境显著降低了 Leigh 氏综合征的典型症状，延长了啮齿动物的生存期。相比之下，在高于正常浓度的氧气环境中，Leigh 氏综合征模型动物会更早死亡，但对正常健康动物没有影响。
在新研究中，研究小组希望能进一步理解不同氧浓度对小鼠模型影响，并观察更多的实用缺氧方案是否可以重复以前研究的结果。
持续缺氧逆转小鼠 Leigh 综合征
新研究显示，随着时间的推移，脑损伤的程度随着氧气的水平发生变化。总体而言，用缺氧治疗的小鼠平均生活了 270 天，而生活在 21%氧气环境中的小鼠平均存活了 58 天。成像研究表明，在 11%氧气的环境中，Ndufs4 敲除小鼠在 250 天龄时没有脑损伤。相比之下，在吸入 21%氧气的小鼠中，脑损伤早在 60 天就开始出现。此外，吸入 55%氧气的小鼠很快就死于肺水肿，并且大脑嗅球发生损伤。
令人惊讶的结果是，缺氧治疗似乎也能扭转已经存在的损伤。小鼠脑损伤在它们转入到低氧环境停留一个月后就消失了。该研究小组还试图将已经安置在 11%氧气环境中存在脑损伤的小鼠转移到 21%氧气环境中，但这导致了疾病发展和最终死亡。这意味着低氧治疗需要持续进行。
尽管缺氧疗法能够预防 Ndufs4 敲除小鼠的脑损伤，但并不能阻止心脏功能不全（大约在 150 天大时出现症状）。一些 Leigh 氏综合征患者会出现某些心肌症，并且，研究人员表示，另一些只在心脏敲除 Ndufs4 的模型小鼠会发展成类似的心脏病，这表明缺氧治疗可能对该症状没有影响。
研究人员在寻找更实用的缺氧治疗
虽然缺氧疗法在小鼠中获得了成功，但研究人员还指出，这种治疗方法有些不切实际。作者认为，11%的氧气含量与极高海拔的氧含量相似，这种氧气水平的持续治疗肯定不会让患者舒服。
未来，Mootha 和团队希望了解缺氧益处背后的分子机制，以便他们能够提出更实际的治疗方法，保护大脑并逆转脑损伤。“我们还在努力尝试和确定其他可能有效的更实用的缺氧方案。”Mootha 说，“我们希望能够为患者及其家属提供治疗，不仅能阻止疾病发展，更能治愈疾病，但是我们现在只在动物模型中看到了效果。 虽然还没有在人类中验证，但是我们已经准备好了。”
参考资料：
Hypoxia reverses mitochondrial disease in mouse model
Low oxygen reverses neurodegenerative disease in mice
