制药黑科技：往瓶子里加点水就能做抗癌药
2016年，MIT的科学家们在颠覆传统制药业的道路上越走越远。在短短的半年时间内，接连发布重大研究成果。4月份，在顶级期刊《科学》（1）上发文，宣布成功将制药厂变成电冰箱大小（长7.3米，宽2.4米，高2.4米）；7月份，又在着名期刊《自然通讯》（2）上发文称，成功把生物制药工厂缩小到生物芯片（长0.34米，宽0.31米，高0.36米）上。
两个月后，MIT和哈佛的James J. Collins教授团队，又在顶级期刊《细胞》（3）上发文称，他们又往前迈了一大步，这回他们把制药厂直接缩小到一个普通的药瓶那么大。而且更神奇的是，制药过程不需要消耗电力等能源，你只需要加水就行了。你没看错，就是加水。
此主题相关图片如下：1.jpg
对于这种小瓶子，有过肌肉注射和输液经历的人一定不陌生，在所有的诊所，甚至乡村「赤脚医生」的挎包里都能见到。不过在我们的认识里，这个小瓶子里装的就是粉末状药剂，直接溶解就可以注射了。然而，MIT科学家的这个发明，虽然从操作过程上看与这种瓶装药没啥区别，但是Collins教授团队的这个瓶子里装的的确不是药，而是生产药的「设备」和原料，只要加水这个装载瓶子里的制药工厂，就开始生产指定的药物了。
此主题相关图片如下：1.jpg
目前Collins教授团队已经用这个小瓶子生产出抗菌用的化学物质、治疗癌症用的靶向抗体药物和预防呼吸道疾病白喉的疫苗。而且所有的药物都达到了预期的预防和治疗效果。
加州大学伯克利分校合成生物学专家Danielle Tullman-Ercek告诉大西洋月刊，「其实吧，这个发明的基本原理科学家老早就知道啦！但是能把这个基本原理用在这里，解决制药问题，那真全球独一份。这个发明体现了工程学和生物学结合所爆发出来的力量。」
那这究竟是个啥玩意儿，能这么厉害！
这个事儿，我们还得从这几年很热的合成生物学说起。实际上合成生物学并不复杂，也很常见，现在利用基因被改造过的酵母和大肠杆菌合成药物，就是合成生物学的一个重要的用处。今年7月份，我们报道了加州大学圣地亚哥分校（UCSD）和麻省理工学院（MIT），用基因改造过的沙门氏菌在肿瘤内部合成3种抗癌药物的研究（用细菌「敢死队」摧毁癌组织，科学家的这个发明简直巧夺天工），也是合成生物学在癌症治疗领域的重要应用。
虽然，这种疗法效果显着；但是，被改造过的微生物可能是「有组织无纪律的」，所以很多科学家认为这种做法不容易控制，再加上公众对基因改造生物的恐惧，导致这种方法用在人身上还为时尚早。这也是困扰Keith Pardee博士的一个问题。
此主题相关图片如下：1.jpg
Keith Pardee现在是多伦多大学的助理教授，2012年他在Collins教授实验室从事于合成生物学的研究。当年Pardee博士就想啊。微生物为什么可以合成抗癌药物啊，不就是因为它体内有合成药物的基因、酶（合成药物的工具）和原料么。那如果我把合成药物的那几样东西从微生物体内搞出来，放到另外一个死的载体上，然后想办法让它运行起来，不就解决问题了嘛！
2012年夏天的一个午后，Pardee随手就在一张纸上画了一个圆圈，然后在圆圈的中间滴了一滴水，这可不是普通的水，这滴水里面溶解了几十种从细菌里面弄出来的酶。然后Pardee把这张纸晾干。过了一段时间，他又在圆圈的中间滴了一滴纯水，让这些酶活过来。紧接着，Pardee把合成绿色荧光蛋白的基因丢到水滴里面去了。没成想居然成了，圆圆的圈里面发出绿色的光。虽说这算不上开天辟地的大事，但是生命活动的顽强也足够让Pardee感到震撼了。
此主题相关图片如下：1.jpg
Pardee一口气在一个小纸片上，用从细菌体内拿出来的合成体系成功的表达了绿色荧光蛋白、黄色荧光蛋白、红色荧光蛋白和蓝色荧光蛋白（从左至右）。Pardee一口气在一个小纸片上，用从细菌体内拿出来的合成体系成功的表达了绿色荧光蛋白、黄色荧光蛋白、红色荧光蛋白和蓝色荧光蛋白（从左至右）。
「我一直以为，把合成蛋白质的酶冻干，然后再用水让他复苏，并成功合成蛋白质是不可能发生的。」Pardee告诉大西洋月刊，「这可能就是一直没人去尝试这么做的原因。」Pardee等的这一重大研究成果于2014年发表在顶级期刊《细胞》上（4）。
但是在当时，这个技术的最初使用设想并不是用来合成药物，而是一个快速病毒检测试纸。Pardee的同事Alexander A. Green发明了这种试纸，只要特定的病毒放到晾干的试纸上，就会有相应的颜色的荧光蛋白合成，检测人员可以通过试纸的颜色变化，判断患者是否感染某种病毒。2014年恰逢埃博拉疫情爆发，Green发现这种方法不仅可以很好检测埃博拉病毒，甚至可以区分开不同的病毒亚种，鉴别哪些是埃博拉病毒感染是致命的，哪些是不致命的。
到2015年底又遇到了寨卡病毒爆发，Pardee和Green团队迅速开发了寨卡病毒快速检测试纸。检测性能在2014年的基础上有了巨大的提升，可以检测浓度极低的寨卡病毒感染。更重要的是，这种试纸极易保存，而且价格非常低廉。于是，他们的这个应用成果在2016年又被顶级期刊《细胞》刊发（5）。足见Pardee这一发明的重要使用价值。
此主题相关图片如下：1.jpg
血液中病毒检测流程。整个过程仅需要3个多小时，检测结果准确直观，可以通过颜色变化直接观察。
对于这个技术的最初设计者Pardee而言，这个技术的潜力似乎是无限的。如果仅仅用来合成几种特定的荧光蛋白，显然是太浪费了。这个时候Pardee才把目光放在了合成药物上，他要用这个没有生命的合成技术消除基因改造生物的不确定性，以及一些人对基因改造生物的恐惧。
既然是要合成药物，那合成过程的载体就不能是纸片了。这一回Pardee把细菌的冻干提取物分装到小瓶子里，需要啥药物就把相应的基因丢进去就好了，然后再加点儿水，小瓶子就立马变成合成药物的微型工厂了。
此主题相关图片如下：1.jpg
由于它们是冷冻干燥的，所以小瓶子里的各种物质可以在室温下长期储存，甚至可以安全稳定的保存一年以上
根据Pardee等估算，他们发明的这个方法制药成本只有传统方法的十分之一左右，即使对于造价较高的某些抗菌素，这种方法的价格也不会超过传统方法，而且它还具备现场制药的先天优势。由于Pardee这一发明可能对制药行业产生巨大影响，顶级期刊《自然》（6）也重点推荐了这项发明。
此主题相关图片如下：1.jpg
Collins教授团队开发的便携式冻干粉套件盒（图示为模拟套件），有了这个套件，即使在偏远地区也可以在常温条件下，无需动力完成疫苗、抗菌素和抗癌药物的生产。
Collins教授团队开发的便携式冻干粉套件盒（图示为模拟套件），有了这个套件，即使在偏远地区也可以在常温条件下，无需动力完成疫苗、抗菌素和抗癌药物的生产。
自去年美国政府提出「精准医疗」以来，药物的适应症描述越来越细致，很多药的适用群体都在迅速缩小，照这样的速度一直发展下去，似乎在不久的将来会从「胡子眉毛一把抓」的用药方式，走向一人一药的「个体化用药」时代。在「个体化用药」时代，成本高的工厂化大规模制药显然不能满足市场的需求。MIT华裔科学家卢冠达认为，这个巨大的变化带来的问题，现在就要去着手解决。现在看来，有这种想法的显然不止卢冠达一人。
如果Pardee的这个技术成熟到可以用于临床，显然是很符合一人一药的「个体化用药」需求的。当然，Pardee的这项发明离临床还是有一定距离的。全球卫生非营利组织PATH的药物开发专家David Shoultz认为，这个过程可能长达10年之久。这中间的问题包括，如何控制用药量，对于需要纯化的药物，我们又该如何操作。这些问题，都是Collins教授团队在真正的精准医疗时代到来之前要解决掉的。
相关资料：
【1】Adamo A， Beingessner RL， Behnam M， Chen J， Jamison TF， et al. 2016. On-demand continuous-flow production of pharmaceuticals in a compact， reconfigurable system. Science 352：61-7
【2】Perez-Pinera P， Han N， Cleto S， Cao J， Purcell O， et al. 2016. Synthetic biology and microbioreactor platforms for programmable production of biologics at the point-of-care. Nature Communications 7：12211
【3】Pardee K， Slomovic S， Nguyen Peter Q， Lee Jeong W， Donghia N， et al. 2016. Portable， On-Demand Biomolecular Manufacturing. Cell 167：248-59.e12
【4】Pardee K， Green Alexander A， Ferrante T， Cameron DE， DaleyKeyser A， et al. 2014. Paper-Based Synthetic Gene Networks. Cell 159：940-54
【5】Pardee K， Green Alexander A， Takahashi Melissa K， Braff D， Lambert G， et al. 2016. Rapid， Low-Cost Detection of Zika Virus Using Programmable Biomolecular Components. Cell 165：1255-66
【6】2016. Biotechnology： Portable way to make proteins. Nature 537：588-
