《eLife》返老还童 “神药”
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根据今天发表在《eLife》杂志上的一篇报道，科学家们已经绘制出了一个全面的小鼠肌肉老化路线图，可以用来寻找防止肌肉活动性和功能下降的治疗方法。这项研究揭示了在不同的生命阶段，肌肉中哪些分子的变化最为显著，研究表明，一种叫做 Klotho 的分子，当给年老但不是很老的小鼠服用时，能够提高肌肉力量。
与年龄相关的骨骼肌质量和功能的丧失，称为肌肉减少症，与行动能力的丧失和跌倒的风险增加有关。然而，尽管科学家们知道肌细胞减少症是如何影响肌肉组织的外观和行为的，但对肌细胞减少症的潜在分子机制仍知之甚少。目前对肌细胞减少症的治疗主要是开运动处方或改变饮食，这些都显示出中等程度的成功。
“虽然目前还没有成熟的治疗肌细胞减少症的方法，但有一些药物治疗进入临床试验。有趣的是，其中许多作用机制还涉及一种叫做 Klotho 的蛋白质，” 第一作者之一、美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学环境与职业健康系博士生 Zachary Clemens 说。“有证据表明，Klotho 水平随着年龄的增长而逐渐下降，因此我们想测试补充 Klotho 是否可以减轻肌肉减少症的发展。”
研究小组首先描述并比较了小鼠整个寿命期间骨骼肌结构、功能和基因活性的变化。他们将小鼠分为四个年龄组——年轻、中年、老年和特别老的高龄——观察肌肉重量、肌纤维类型、肌肉是否积聚脂肪以及骨骼肌功能。尽管老年小鼠表现出轻微的肌细胞减少症，但肌细胞减少症的常见临床特征仅出现在年龄最大的老年小鼠身上。
接下来，他们研究了肌肉基因活性的变化，发现已知与从年轻到最老的老年小鼠衰老特征相关的基因出现了进行性破坏。
“迄今为止，大多数关于骨骼肌的研究都集中在确定与肌细胞减少症相关的特定途径，以确定与该疾病相关的分子机制，” 第一作者之一、匹兹堡大学生物工程系博士生 Sruthi Sivakumar 解释说。“我们采用了一种综合的方法，通过将基因表达水平转化为蛋白质 - 蛋白质相互作用来建立一个网络，然后我们研究了这种相互作用网络是如何随时间变化的。” 研究小组确定了肌肉细胞的 “网络熵” 作为一种手段来估计随着时间的推移系统内分子有序性的丧失。他们发现年轻组和老年组之间的顺序差别最大（此时达到最大熵），而老年组和特老年组之间差别不大。此外，当他们观察不同年龄组的人类肌肉基因数据时，他们发现熵在生命的第四个十年达到了最低水平，之后熵逐渐上升。研究小组对这一点很感兴趣，因为 40 岁是肌肉减少症开始发展的时间点。
接下来，他们研究了给小鼠服用 Klotho 是否对损伤后的肌肉愈合有好处。他们发现在肌肉损伤后使用 Klotho 可以减少疤痕，增加动物体内与力量产生相关的结构。接受 Klotho 治疗的受伤小鼠也有更好的肌肉功能，比如肌肉抽搐和产生力量，而且它们的全身耐力提高了两倍。
最后，研究小组研究了给予 Klotho 治疗是否能逆转与年龄相关的肌肉质量和功能下降。他们发现 Klotho 给药导致了老年小鼠的一些改善：与未经治疗的小鼠相比，力量产生提高了 17%，支撑整个体重的耐力提高了 60%。但这只在老年鼠身上看到，在最老的动物身上看不到。进一步的研究表明，Klotho 可影响所有年龄组中与衰老特征相关的基因，但最老的老年小鼠表现出失调的基因反应。
“我们的数据表明，Klotho 治疗可能更有效地在早期时间点减缓肌肉减少症的进展，” 匹兹堡大学物理医学与康复系副教授、资深作者 Fabrisia Ambrosio 总结道。“年龄相关疾病，基因反应似乎更随机。在未来的研究中，确定在年轻时提高 Klotho 水平是否可以防止肌肉衰退进入老年，这将是一个有趣的问题。”
