新证据！脑卒中后会发生全脑炎症
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长期存在的全脑炎症可能影响脑卒中患者脑损伤后的修复，持续破坏脑内结构，抑制全脑功能，导致迟发性的卒中后改变，如痴呆、抑郁、疲劳等。
■本报记者 张思玮
当人们逐渐接受癌症是一种慢性疾病的观点时，脑卒中则更像是一个人类无法控制的恶魔，往往出其不意攻其不备。
我国第三次国民死因调查结果表明，脑卒中已经上升为中国第一位死因，是成人致残的第一位病因。中国现有 1100 万急性缺血性脑卒中及颅内出血患者，且以每年 240 万新病例数递增。近 20 年的监测结果显示，脑卒中年死亡人数逾 200 万，年增长速率达 8.7%。
而即便脑卒中患者幸运地被 “从死神手中拽回来”，绝大多数患者也会发生全脑炎症。
“如果炎症无法在急性期消退，则会扩散形成弥漫性炎症，随后向脑内远离病灶部位扩散，并且持续存在于全脑范围。” 天津医科大学总医院神经内科主任兼临床神经免疫中心主任施福东告诉《中国科学报》，长期存在的全脑炎症可能影响脑卒中患者脑损伤后的修复，持续破坏脑内结构，抑制全脑功能，导致迟发性的卒中后改变，如痴呆、抑郁、疲劳等。
鉴于此，施福东团队历时十多年，潜心研究了脑卒中后发生全脑炎症的新证据，考察了全脑炎症的起源、发展及开展免疫治疗的潜在临床意义。相关论文发表在《柳叶刀—神经病学》上。
“深入探索全脑炎症的发生原理，将有助于我们进一步理解这些脑卒中后迟发性神经症状，制订有效的神经炎症干预方案。”《柳叶刀—神经病学》执行副主编 Laura Hart 表示。
同行专家更是认为，此项研究是对一个非免疫病的免疫学机制的重要认识，并鼓励进一步探索研究全脑炎症的发生及其对卒中后脑内结构重塑和功能的影响。
现实依然很严峻
“尽管脑卒中危害巨大，但可防可治。” 中国工程院院士、中华预防医学会会长王陇德近些年一直呼吁全社会要关注脑卒中防治工作。
2011 年，原卫生部就成立了脑卒中筛查与防治工程委员会，致力于指导并推动全国脑卒中防治工作的开展；2015 年，原国家卫计委脑卒中防治工程委员会又启动了中国卒中中心建设，以卒中中心为牵引，建立区域的卒中救治网络，试图改变我国脑卒中发病后的高死亡率和高致残率。
虽然取得了一定的成效，但在诸多业内专家看来，短期内扼制我国脑卒中这一 “洪水猛兽” 的发展态势，仍不现实，还有很长的路要走。
理由在于，从全球来看，亚洲发病率最高，而从亚洲来看，中国发病率最高，超过 300/10 万人。过去 20 年，脑卒中发病率和死亡率在欧美和日本等发达国家呈逐渐下降趋势，而在我国，不仅没有下降反而持续上升。
“目前，我国卒中风险呈现出北方高于南方、农村高于城市、男性高于女性的特点，而且出现发病人群年轻化趋势。从卒中类型上来说，我国脑出血、小血管病、脑梗死伴大动脉狭窄的比例均高于发达国家。” 施福东说，脑卒中疾病负担仍持续加重，给社会、家庭带来了巨大的压力。
找到全脑炎持续存在证据
在具体研究工作中，该论文第一作者、天津医科大学总医院神经内科博士史凯斌告诉《中国科学报》，他们面临的一个巨大挑战是如何协调临床和实验室的工作，而且这些工作是在多家医院同时进行的。“因此，在项目实施前，我们需要给每个参数制定统一的标准，跟踪每一个细节，并反复确认，保证以最严格的标准完成实验，这样研究最终才有可能让患者受益。”
之后，他们详实地整理了来自病人和动物模型的全脑炎症线索，主要发现脑卒中后在远离病灶部位的脑内结构可以检测到以小胶质细胞为主的神经胶质活化。距离卒中发病时间越长，神经胶质活化越明显；同时，动物模型研究也证实，在病灶对侧的大脑半球伴有外周免疫细胞浸润。
“而一旦脑卒中发生，相关神经细胞势必会受到损伤。损伤的神经细胞通过释放损伤相关模式分子（DAMP）等危险信号分子激活免疫反应，包括神经胶质活化、外周免疫细胞浸润以及多种炎性介质的释放。” 施福东介绍，脑卒中后的神经炎症会加速血脑屏障破坏，加重脑水肿、氧化应激，并导致微循环障碍，从而造成继发性脑损伤。
现有证据提示，全脑炎症可以在卒中后持续存在，甚至伴随终生。这说明脑卒中虽然是急性发病，但是其继发性改变却可长期存在，全脑炎症可能是卒中后迟发性改变的重要触发因素。而通过控制全脑炎症可能改善卒中后脑内结构重塑和修复，提高卒中后病人生活质量。
通过进一步分析，研究团队还提出炎症在脑卒中后扩散的三条可能机制：第一是炎性介质沿脑脊液或细胞间液扩散；第二是继发于远端神经损伤如退行性病变后的神经胶质活化；第三是继发于全脑微血管内皮细胞的激活及血脑屏障渗漏。
目前，该研究团队正在进行脑出血患者的 PET（正电子发射型计算机断层显像）、MRI（核磁共振成像）研究，以监测病人脑内全脑炎症及其可能造成的脑内结构改变，并希望在脑出血动物模型中阐明全球脑炎症发生的机制。
探索免疫治疗方案
“未来神经炎症的研究不仅要明确全脑炎症的起始因素和维持机制，而且要阐明全脑炎症在脑损伤后的修复以及神经再生中的可能作用。这将为通过免疫干预减轻炎症相关的脑损伤并促进脑修复铺平道路。” 施福东说。
鉴于此，该研究团队率先开展了卒中免疫干预的临床研究，归纳了可能的治疗时间窗、用药剂量和疗程，在 5 年时间内开展数个独立的临床试验，证实了脑卒中急性期通过 fingolimod 免疫干预抑制外周淋巴细胞向脑内浸润。
“这也推动了国际上使用 natalizumab 免疫干预缺血性脑卒中临床试验的开展。” 史凯斌表示，免疫干预手段主要是通过阻止外周免疫细胞向脑内迁移而减轻神经炎症，但是其无法阻止脑内已经发生的炎症过程，如危险信号释放和小胶质激活。
目前，施福东团队正在开展的工作包括研究患者病灶及周围组织的基因和分子表型，以发现可能的脑内炎症启动关键分子；通过分子影像学手段追踪卒中后从急性期到慢性期脑内炎症的转归及其对脑内结构如白质的影响；筛选可能预测卒中预后的炎症相关的体液标记物。
“这些发现或许有助于未来实现脑内局部和外周系统性的联合免疫干预，从而形成更加有效的脑卒中免疫治疗方案。” 施福东说。
