人类还在纠缠长生不老，小鼠已经实现返老还童
发布时间：2018-03-28 17:05:06
来源：美中药源
【新闻事件】：今天的《细胞》杂志发表了一篇哈佛、MIT、宾大科学家合作揭示衰老机制的文章。毛细血管密度下降和组织供血不足是衰老一个明显标志，这篇文章利用组织特异性敲除、敲入技术发现小鼠上皮细胞中一个叫做SIRT1的酶缺失导致肌肉毛细血管密度和运动量下降，而过度表达SIRT1则增加细胞对肌纤维VEGF敏感度而延缓这些过程。SIRT1敲除后小鼠对锻炼敏感度下降、运动诱导血管增生速度下降，而增强SIRT1功能的NAD+前药烟酰胺单核苷（NMN）和硫化氢则恢复小鼠肌肉血管密度和运动能力，令老年老鼠体力恢复到少年老鼠水平。今天作者之一的Sinclair接受采访时说这些老年耗子用药后比小耗子还能跑，连跑步机都停了他们还在跑，NMN俨然成了小鼠兴奋剂。
【药源解析】：SIRT1一直争议不断。 SIRT1是个依赖NAD+去酰基酶，介导低能量摄入和体育运动的健康收益，低等动物如酵母过度表达这个酶可以延长寿命。所以有假说这认为个酶功能下降是衰老的一个分子机制。Sinclair一直是SIRT的推崇者，曾经创立了Sirtris，用白藜芦醇和其它所谓Sirtuins激活SIRT1，作为代谢疾病和抗衰老药物。2008年葛兰素以7.2亿收购了Sirtris但后来全军覆没，于2013关掉了这个分部。虽然当年收购Sirtris并不算便宜，但也不至于对葛兰素伤筋动骨。不幸的是这个收购和葛兰素失去的10年几乎平行，所以被认为是其研发实力下降的一个转折点。
虽然白藜芦醇和SIRT1激动剂现在基本寿终正寝了，但是Sinclair宣称增加NAD+浓度是更好用药物增强SIRT1活性的策略。现在一个主要理论是线粒体功能退化导致衰老，这篇文章作者认为毛细血管密度和组织供血流量可能同样重要。烟酰胺是烟酸的酰胺，而烟酸（维生素3）是升高HDL的治疗性药物。NMN是烟酰胺的核苷衍生物，是NAD+的前药。根据血管衰老理论，上皮细胞数量和质量的下降是衰老和退行性疾病的主要诱因。血管是人体内的运输系统，如果年久失修会影响养料交换、排除代谢废物。但现在我们对血管衰老的分子机理理解很少，锻炼因为可以促进新生血管生成是现在延缓血管系统退化的最可靠干预手段，但随着年龄增加机体对体育运动逐渐失敏，这里面的分子机理现在基本未知。
小鼠的抗衰老功能要转化到人体还存在诸多障碍，除了生理区别临床试验也是一个不可忽视的限速步骤。现在多数人认为以死亡作为终点的长寿试验基本无法实现，因为需要时间太长、而药物专利时间有限。制药界希望FDA能接受类似肿瘤应答率、阿尔茨海默认知指数之类的代替终点，其中一个正在完善的概念叫做生物学年龄。其实老百姓对衰老也有个模糊定义，耳不聋、眼不花、吃嘛嘛香被认为是人老身不老。生物学年龄则是逻辑类似、但更科学化的概念，如端粒长度、DNA甲基化水平等。
