悲催！——过了生育年龄，连进化法则都开始抛弃你
病理学家 George Martin 每次俯身观察这些刚刚去世的遗体时，都会陷入对人体多样性的沉思中。尽管由他进行病理分析的遗体大部分都是老年人，但是依然存在很多差异：这位有肠息肉，另一位带有动脉血栓。即便在同种类型的疾病，中也存在很多不同，最典型的例子就是阿尔兹海默病的患者，他们每个人的β淀粉样蛋白质沉积的位置都不尽相同。如果每种类型的疾病都由相同的原因造成，那么因此死亡的遗体看起来应该非常相似。然而，事实却并非如此。“我从来没有看到过两个人以完全相同的方式老化。”Martin 说。
Martin 阅读了他能找到的所有关于衰老的资料，他尤为感兴趣的是，从无性繁殖的酵母到人类双胞胎，这些遗传物质几乎一致的个体的寿命竟科研有很大的差异。其中一个例子是一种很小的蠕虫——秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans），这些遗传物质完全一致、生活的实验室环境也完全一致的生物，它们之间的寿命差异高达 5 倍。
生物学家清楚，周围环境中的偶然事件会影响寿命，比如不小心被公交车撞到。他们也清楚遗传发挥的作用，例如亨廷顿病和某些癌症都可遗传。但是随着动物年龄的增长，似乎存在着第三种尚不明确的因素，导致个体沿着不同的道路衰老。研究人员不久前才开始了解，是什么导致了这些随年龄的增长而积累的彷徨变异。例如，一些突变出现的原因是，细胞复制过程中错误地复制了基因组的某些部分，另一些则是由于某些分子关闭或激活了基因的表达。（彷徨变异最初由达尔文提出，是在生物群体中某种性状的细小的、但是在数量上连续的变异，也就是“显著变异”的个体之间的“细微差异”。）
那为什么即便过了如此长的时间，演化依然让生物保留了这个危险的不安定因素呢？
1
作为一位 89 岁的研究员，Martin 在华盛顿大学研究衰老遗传机制。Martin 和一些其他研究人员推测，这种生物内部的不确定因素是有利的，这些突变能够帮助动物适应变化的环境。
这一观点印证了在演化过程中，多样性起到至关重要的作用：种群中个体存在的变异给自然选择提供了备选项。也就是说，如果某个变异传递给了下一代，那么自然选择就没法将其清除，在演化上就是意味着这个变异将在下一代的遗传谱系中出现。
Martin 解释道，“自然在我们生过孩子之后，根本就不再在乎我们了。自然选择大约在 40 岁的时候就完全消失了，那也就是衰老的开始。”
个体内表达基因的突变和彷徨变异然可以为个体适应环境提供优势，同时也会在年老时带来问题，因为这时突变积累增多、基因表达变化的幅度增大。Martin 说，这些变化能够导致老年疾病，包括癌症和神经退行性疾病。
在我们一生当中，微小而又偶然的突变会在不经意间给我们的身体带来改变。细胞分裂合成新链 DNA 时可能出现错误，这也就带来了突变。细胞内含有修复这种错误的机制，但随着时间推移，这些修复基因也会不可避免地出现错误。事实上，变化发生的时间是随机的，但是错误一旦发生，额外的突变倾向于保留而不是修复。随后，这些变异多久之后会影响引发癌症的基因，这又将是一个随机事件。
“想象自己在往 DNA 上扔飞镖，”Martin 说，“有可能运气好射中了安全的地方，好比我已经活到了 89 岁。或者运气没那么好，像我已故的妻子，不幸死于从脑部开始的恶性肿瘤。即便她非常漂亮，但还是不幸地射中了原癌基因。”
并不是所有的癌症都是随机出现的。2015 年 1 月，《科学》期刊的一篇文章指出，大约三分之一的癌症是由遗传缺陷或者环境因子引起的，其余的癌症则可能是由内在的随机事件（如随机的突变）造成的。
最近的研究阐述了一个可能的机制，解释了随着时间的流逝，这些看起来貌似微不足道的随机突变是怎么积累，最终造成问题的。一些突变可能引发了基因表达的改变，最新的技术已经允许细胞生物学家在单个细胞中分析微小的基因表达差异。这种分析显示，同一个体遗传物质完全相同的细胞，随着年龄的增长，细胞内基因的表达水平也变得不同。
在 2006 年发表在《自然》上的研究中，研究者关注了十几个基因在心脏细胞中不同时期的表达情况，这些细胞分别从 6 个月和 27 个月的小鼠中提取。对基因激活程度的衡量，是通过分析对应的 RNA 的水平来确定的，因为 RNA 是基因到蛋白质的信息传递者。年轻小鼠的 RNA 水平非常相似，但是在年老小鼠中显示出不一致的升高。“这个结果强调了老化过程的随机性。”本文的共同作者，爱因斯坦医学院的 Jan Vijg 认为。
弗雷德哈钦森癌症研究中心的分子生物学家 Roger Brent 也认同这一观点。“如果脊椎动物高级的功能依赖于器官或组织中一群细胞以某种方式协同工作，那么，突变就意味着这种协同性降低，也就意味着功能的降低。”他解释道。然而目前研究人员并不能证明这就是引发心脏病之类的老年疾病的原因。“很难精确地描述细胞间的变化是怎样导致器官功能的衰退的。”Vijg 解释道。
60 多年前，C.H. Waddington 预测大部分的变异都是有害的，他提出，生物具有能让变异保持在安全范围内的生物学机制。他创造了一个名词来描述保持这种状态——渠道化特性（canalization）。目前，Martin 的实验室正在寻找一些能保持这种内稳态的基因。他的假设是，老龄细胞中的“漂变”分子会增多，导致细胞间的变异增多。“这种漂变可能出现在个体的生育年龄之后，”Martin 说，“如果这种漂变从稳态的窗口溜了出去，很有可能再也回不来了。”
Martin 说他的研究认为“基因表达的漂变会随着年龄的增长而变多，”导致“准随机”老年病。他随即补充道，尽管现有证据显示随着年龄的增加，基因表达的变异会增多，但是这个现象背后的机制仍待研究。
2
与此同时，华盛顿大学研究年龄相关疾病的 Alexander Mendenhall 研究员正在探究，哪些细胞和组织对这种细胞的不一致性最为敏感。Mendenhall 实验室的研究人员观察生活状态下单个的秀丽隐杆线虫的细胞，希望了解它们的线粒体、肌肉细胞、排泄细胞和其他组分是何时、怎样崩解的。“一旦有数据显示某种类型的细胞崩解，或许我们就能够预测出特定问题发生的几率。”他说。
在研究细胞出现的问题的同时，生物学家也在研究个体是如何适应变异的。尽管目前还没有证实，非遗传的彷徨变异能够带来好处，但在遗传物质完全相同的种群当中，类似的取舍方式确有发生。生物学家把这种现象称之为两面下注策略。
遗传物质相同的单细胞大肠杆菌（Escherichia coli）的种群就是一个两面下注的例子。在抗生素的作用下，大部分的个体会死亡，但是其中生长最为缓慢的个体还是会存活下来。研究者并不清楚这种微生物克隆体之间的基因表达发生了什么变异，但是他们猜测这种变异一定能被遗传给下一代，因为这种变异能够让整个家系留下存活的个体。这也暗示了癌细胞的种群可能也采取了这种两面下注的策略，在化疗中分裂得最快的细胞可能是最容易受到攻击的细胞。
同样，Mendenhall 和其他研究人员发现，遗传物质相同的秀丽隐杆线虫产生的热激蛋白数量也有显著差异。这些蛋白能够保护其他蛋白在癌症、高能量光照等环境中，不会出现畸形或是进行错误的响应。产生更多热激蛋白的个体虽然只能产生较少的后代，但在面临巨大的环境压力时，却能更好地存活。Mendenhall 说，这种变异之所以能保留下来，是因为这种变异能够让线虫种群内拥有更多的生理多样性。
3
当越来越多的研究人员开始关注这些基因是怎么变异或是漂变的时候，表观遗传学很快出现在视野当中。表观遗传学的改变并不会让由核苷酸发生突变。具体来说，表观遗传学需要经过两个关键过程，一个是 DNA 缠绕的组蛋白，组蛋白的松紧程度可以影响基因表达。当其松散时，DNA 就会被暴露出来而便于表达，反之 DNA 则被藏起来难以表达。通过组蛋白修饰，其松紧程度可以得到改变。另一个是能够与 DNA 结合的甲基化合物，结合与否能够影响基因能否转录出 RNA，也就意味着操控基因能否表达，这个过程被称为甲基化。
过去十年间，科学家发现甲基化程度和组蛋白修饰能够随着个体的年龄变化而变化，因为这种变化能够改变基因表达，一些研究人员称这种现象为“表观遗传漂变”。
2012 年发表在《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）的研究显示，103 岁的个体上的 DNA 甲基化程度低于新生儿。而且减少的数量不是一个小数目，百岁以上的人的甲基化位点比婴儿甚至要少 50 万个。在另一项研究中，研究者比较了一对 3 岁同卵双胞胎和另一对 50 岁同卵双胞胎的基因状况。他们发现，三岁的同卵双胞胎之间的甲基化和组蛋白修饰程度基本一致，而 50 岁的同卵双胞胎之间甲基化、组蛋白修饰和基因表达上具有很大的差别。没人知道究竟是什么造成了这种差异，他们认为这种改变基因表达的表观遗传变化是遗传漂变的原因。
一些外源的因子也能造成表观遗传改变，例如吸烟。但年轻和年老个体之间差异巨大的表观遗传漂变让研究人员相信，一定有其他因子发挥作用，包括一些随机的事件。“随机事件也是研究者必须解决的问题，无论他们情愿还是不情愿，”Mendenhall 说，“随机总是让事情变得不那么简单。”
当突变的积累、甲基化程度和组蛋白修饰水平发生变化，它们影响的可能是一些不那么重要的基因的活性，但也可能是参与 DNA 修复或是控制癌症的关键基因。一些证据表明，这种损伤的确会导致与年龄相关的疾病。例如，有些癌症的引发就是由于甲基化造成原本正常抑制肿瘤的基因沉默。
然而，科罗拉多大学的分子生物学家 Tom Johnson 担心，目前仅有很少的证据能够证明表观遗传在衰老中发挥的作用。他不怀疑随着年龄增长会发生基因表达漂变，但是他怀疑表观遗传是否在这个过程中扮演了关键的角色。“我更倾向于认为这种‘漂变’是随机的，而不是表观遗传。”他说。
由于 Martin 等人并没有指出这种随年龄出现改变的机制，目前提出的细胞水平的解释并不成熟。正如达尔文所言，在生育年龄之前，以及生育年龄中，变异能够帮助机体适应变化的环境，同时传递下去。但过了生育年龄，Martin 和其他研究者开始感觉到，变异变得不那么友善了。自然像一个无情的女主人，如果她发现我们已经能在她的基本指令之下走上自己的道路时，她就会无情地抛弃我们。
原文链接：http://aging.nautil.us/feature/177/why-evolution-is-ageist
