不投入-想好事！——限制药价，如何研发？
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【新闻事件】：2016新年第一天福布斯著名专栏作家预测2016制药界大事，基本只有一件，那就是美国可能会有限制药价的政策出台。同一天，新英格兰医学杂志也发表一篇文章讨论肿瘤新药的价值定义问题，而定义价值的主要目的是为药物定价提供科学根据。虽然药物只占整个医疗花费的10%，但现在限制药价已经不是是否会发生而是何时会发生、限制到何种程度的问题。这个宏观趋势对新药研发策略的影响是相当巨大的。
【药源解析】：新药研发是个漫长的过程，一旦方向确定中间改变的难度很大，所以药监、支付政策相对稳定最好。但是这些政策不可避免地会随着社会财富、人们对健康的态度等因素变化，所以预见未来政策变化对新药项目选择具有深远影响。2000-2010这10年新药产出在整个新药历史中是个低谷，一个重要原因是很多90年代开始的项目是按80年代的审批支付标准选择的，而这类产品（主要是没有附加价值的大众常见病me-too药物）在21世纪的生存空间很小，导致一个长达10年的连续灾年。
传统的新药研发目的是找到安全有效的药物，这在技术上已经是非常困难。2009年Munos统计过去60年世界最高效的研发企业（默沙东）平均每年只能上市一个这类新药。现在你要求15年后上市的产品不仅要安全有效、不仅比现在的标准疗法好，还要比15年后的标准疗法好，这无疑令本来就十分艰难的新药研发更加雪上加霜。
如何规避这个新的风险现在业界似乎并无一致看法，但有些发生的故事可以为我们提供一些线索。一个情况是你所关心的疾病有多种药物选择，这时基本就是这些药物之间的PK。如果你的药物在疗效或安全性上不如竞争对手那不管你花多少人力物力，或者专利期还有多长，除了退出市场选择有限。比如丙肝药物Incivek、Olysio，以及黑色素瘤药物Yervoy（作为一线单方），上市一两年即开始下滑。另一个就是上面讲的衡量药品绝对价值这个动向。即使你的目标疾病没有任何药物，你的药物也不能漫天要价，而是要根据你药品为患者提供的绝对价值。
但是在项目初期这两者都基本无法预测，现在我们的生物知识和动物模型根本就做不到这一点。一个规避办法是寻找完全新颖项目，避免me-too项目。Me-too产品有可能超过首创产品，但是这个几率多数情况下不值得你花10亿美元冒险。另一个类似的思路是进入竞争稍小的罕见病。颠覆性技术如CRISPR-Cas9当然也是一个解决办法（如昨天CRISPR用于DMD的三篇Science文章），但这类技术很少来自药厂。最后一个是返璞归真的靶点未知药物。这类药物通常要求一个高质量先导物，但这个不常见，而且制药工业对开发这类药物缺乏信心和必要技术支持。
当然更重要的是断臂求生的勇气和理智。虽然临床前预测产品的市场表现几乎不可能，但进入临床后局面会迅速明朗。但是遗憾的是进入临床后厂家已经投入大量人力物力，终止项目变得更加困难。如果对上面提到的这些趋势没有正确认识，还念念不忘10年前的审批支付环境，最后很可能会遭到市场的无情惩罚。
