抗氧化型降糖药促进肿瘤转移新发现
越来越多的研究证据提示糖尿病增加多种肿瘤的风险。降糖药物调节葡萄糖的代谢，胰岛素信号通路，和其他与肿瘤发生发展相关的因子，因此他们可能影响肿瘤的生物学行为。糖尿病病人长期暴露于降糖药物可能会对肿瘤产生影响。糖尿病提高了许多癌症的风险，然而当前对于抗糖尿病药物对癌症的影响却知之甚少。已经有一些研究发现降糖药对肿瘤的发生发展相关。但是降糖药对糖尿病合并肿瘤的患者的影响还知之甚少。由于糖尿病是一种由氧化应激驱动的疾病，抗氧化剂常被用来治疗糖尿病患者。然而，抗氧化剂有可以保护肿瘤细胞免受毒性活性氧的伤害而存在加速癌症生长或转移的可能。
本课题组通过对两种具有抗氧化特性的常用抗糖尿病药物对肿瘤细胞生物学行为的影响的研究，发现DPP4抑制剂沙格列汀和西格列汀明显促进肿瘤细胞的转移。并且在结肠癌和肝癌小鼠模型中，我们发现尽管这些药物没有提高罹患癌症的风险，但它们却会加速已有的肿瘤发生转移。这些药物中的抗氧化剂似乎保护癌细胞免于氧化应激的伤害，提高了它们的迁移和侵袭能力。后续实验揭示，药物激活了NRF2信号通路，触动了一些促转移蛋白表达。而删除或阻断NRF2可显著减少癌细胞迁移。分析来自患者的肝肿瘤样本显示，NRF2表达与肿瘤转移有关联。
鉴于这些研究结果，我们呼吁在使用降糖药物时需要开展进一步的研究来评估包含抗氧化剂的药物在患癌糖尿病患者中的安全性。在研究人员做出任何明确的临床建议之前，还需要在人类中证实他们的小鼠研究结果。相关研究发表于《Science translational medicine》（2016 IF:16.264）。
图1.DPP4抑制剂（沙格列汀和西格列汀）促进肿瘤细胞迁移和荷瘤小鼠肿瘤转移。
图2.DPP4抑制剂通过NRF2促进肿瘤转移
图3.利用吉凯基因包装的携带NRF2 shRNA的慢病毒敲低了细胞内NRF2及下游基因表达水平，效率持续1个月以上，并且以此证明干预NRF2通路可以明显减少沙格列汀好和西格列汀促荷瘤小鼠肿瘤转移。
