达芬奇在 500 年前的提问，《Nature》终于有了答案
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抗生素是现代医学最重要的发现之一，自从 100 年前青霉素被发现以来，已经挽救了数百万人的生命。
许多由细菌感染引起的疾病——如肺炎、脑膜炎或败血症——都能用抗生素成功治疗。然而，细菌容易对抗生素产生耐药性，从而使医生难以找到有效的治疗方法，特别是近年来出现的多重耐药且不受大多数抗生素影响的病原体，通常导致致命后果。因此，全世界的科学家都在寻找新的抗生素。哥廷根大学和马克斯 - 普朗克生物物理化学研究所的研究人员现在描述了一种很有前途的新方法——“抗维生素（antivitamins）”。研究结果发表在《Nature Chemical Biology》杂志上。
抗维生素是具有抑制真正维生素功能的物质。一些抗维生素的化学结构与实际维生素的化学结构相似，这些维生素会阻碍或限制 “真” 维生素的作用。来自哥本哈根大学的 Kai Tittmann 课题组和 Max Planck 研究所的 Bert de Groot 课题组以及德州 A&M 大学的 Tadgh Begley 教授一起研究了一种天然抗维生素 B1 在原子水平上的作用机制。有些细菌能够产生维生素 B1 的有毒形式，从而杀死竞争的细菌。抗维生素 B1 仅比天然的维生素 B1 多一个原子，而且是在看似并不重要的位置，因此这一研究也产生了一个令人兴奋的研究话题：为什么这种变化可以毒死细菌。
Tittmann 的团队利用高分辨率蛋白质晶体学来研究这种抗维生素是如何抑制细菌中枢代谢的一种重要蛋白质的。研究人员发现，在功能正常的蛋白质中观察到的 “质子的舞蹈” 被几乎停滞了。“维生素中只要多出一个原子，就如同掺入齿轮中的一粒沙子，阻碍了它的微调机制，”Tittmann 解释说。“有趣的是，人类蛋白质能够相对较好地应对抗维生素并继续发挥作用。” 化学家 de Groot 和他的团队利用计算机模拟来找到了原因 “人类的蛋白质要么根本不与抗维生素结合，要么就不会‘中毒’。抗维生素对细菌和人类蛋白质的影响之间的差异，为将来将其用作抗生素提供了可能性，从而创造了新的治疗替代品。”
原文检索：F. Rabe von Pappenheim et al. Structural basis for antibiotic action of the B1 antivitamin 2?-methoxy-thiamine. Nature Chemical Biology (2020). https://doi.org/10.1038/s41589-020-0628-4
