肥胖竟然翻身了——科学家发现部分肥胖癌症患者接受靶向或免疫治疗后，生存时间是非肥胖患者数倍
在过去的一年里，我们为大家介绍了不少肥胖的研究，肥胖嘛，可以说是有百害而无一利，在 2017/2018 的 medical trend 里，编辑部里的一位糕也如是写到：肥胖，不是一件坏事，是很多件坏事。然而，谁能想到，对于一些接受靶向治疗、免疫治疗的癌症患者来说，肥胖，居然是件好事呢？他们因此获得了更长的生存期。
居然有这种操作？带来这个颠覆观点的是 MD 安德森癌症中心的 Jennifer McQuade 博士和她的同事。通过 6 个独立队列的回顾性 Meta 分析，他们发现，接受靶向药物治疗或免疫检查点抑制剂治疗的男性转移性黑色素瘤患者，BMI 在 30 以上的肥胖群体与 BMI 在正常范围内的相比，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）几乎都至少翻了一倍，死亡风险降低了 47%！这些结果发表在《柳叶刀 肿瘤学》杂志上 [1]。
此主题相关图片如下：1.png
Jennifer McQuade 博士
肥胖是一个明确的“致癌因素”，影响恶劣到美国临床肿瘤协会将它列入主要的癌症预防条件中 [2]，但是它对已经发病的患者的预后有怎样的影响？对患者接受的治疗有怎样的影响？这些疑问还没有得到明确的答案。
McQuade 博士的目的就是为了搞清楚这些问题。实际上，在 McQuade 博士之前，就有研究人员提出过“肥胖悖论”，意思是说，超重与轻度肥胖状态与疾病的生存期改善相关。这一悖论在心血管疾病领域研究得较多，在癌症中则不那么受到重视。
2016 年的一项综述[3] 曾指出，现有的“癌症肥胖悖论”研究常常存在一些偏倚（bias，研究中由一些已知或可控因素引起的研究结果或推论偏离真实情况），而且综述指出，过去的研究往往认为，这种悖论只在超重或轻度肥胖中存在，当肥胖达到了病态的程度时，就会被推翻。然而这与我们的最新研究是相悖的，因为新研究中的肥胖癌症患者 BMI 都在 30 以上，已经达到了病态程度。
在新研究中，6 个队列的临床试验选择的都是 FDA 批准的靶向药物和免疫检查点抑制剂的关键试验，其中靶向药物的两项临床研究包括①BRAF 抑制剂达拉菲尼（dabrafenib）联合 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）②BRAF 抑制剂维罗非尼（vemurafenib）联合 MEK 抑制剂考比替尼（cobimetinib）。
免疫检查点抑制剂的两项临床研究包括 CTLA- 4 抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）联合化疗药物达卡巴嗪和一项多中心的 PD-1/PD-L1 抑制剂（三朵金花：Keytruda、Opdivo 和 Tecentriq，药品名不放了吧，看了前面那一串估计大家已经晕得差不多了）。
好像还差 2 个呢？是了，差的 2 项是化疗队列，其中一项来自上面 CTLA- 4 抑制剂研究，研究人员将其中单独使用达卡巴嗪治疗的对照组作为了一个队列，另一项研究使用的化疗药物也是达卡巴嗪，对比了与维罗非尼的治疗效果。不过研究人员发现，对于化疗来说，肥胖人群并不会获得额外收益。
在这 6 个队列中，一共有 2046 名患者接受了治疗，最终纳入分析的有 1918 名，体重的分布也是比较平均的，BMI 正常（18.5-24.9）的占 36%，超重的（25-29.9）和肥胖的（≥30）分别占 37% 和 27%。
其实一开始，研究人员是奔着相反的结论去的，他们认为肥胖应该是对治疗的预后不利的，这一观点也是基于之前他们对早期黑色素瘤患者的研究，在之前的研究中，患者基本都处于 I 期和 II 期，BMI 与生存期呈负相关关系 [4]。尽管新的研究选择的患者都已经是晚期（IV 期），但是他们还是做出了“不利”这个假设。
然而结果完全与他们的想法背道而驰，在 2 个靶向药物队列中，①号队列共有 599 名患者纳入了分析，BMI 正常的中位 PFS 为 9.6 个月，OS 为 19.8 个月，而肥胖的患者则达到了 15.7 个月和 33 个月。但要注意的是，这组数据既包括男性患者也包括女性患者，将他们分开后再进行分析，研究人员发现，女性患者肥胖与否，生存期的差异并不显著，而男性仍然有很大的差别。BMI 正常的男性患者 PFS 和 OS 为 7.2 和 16 个月，肥胖的则达到了 12.8 和 36.5 个月！
另外的②号队列虽然药物有所不同，但同样是 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂，得到的分析结果与①号基本一致。
再看免疫检查点抑制剂这边，三朵金花（PD-1/PD-L1 抑制剂）队列同样差异显著。BMI 正常的男性患者 PFS 和 OS 为 2.7 和 14.3 个月，肥胖的为 7.6 和 26.9 个月，同样也是有着翻番的增长。另外的 CTLA- 4 抑制剂组结果也差不多，奇点糕就不重复用数据轰炸大家了。
A：①号靶向药物队列，达拉菲尼 + 曲美替尼的男性患者总生存率曲线；B：②号靶向药物队列，维罗非尼 + 考比替尼的男性患者总生存率曲线；C：免疫检查点抑制剂（Keytruda、Opdivo 和 Tecentriq）队列的男性患者总生存率曲线；D：化疗队列（达卡巴嗪）的男性患者总生存率曲线。
红色：BMI 在正常范围内；绿色：超重；蓝色：肥胖
对于这个结果，McQuade 博士表示，他们的结果并不代表肥胖是件“好事”，因为肥胖确实已经被证明与多种疾病有关，他们也不会建议患者去增加体重，而是希望在接下来研究中搞清楚这个“癌症肥胖悖论”背后的形成机制，从机制中找到可以帮助患者延长生存期的方法 [5]。
研究人员目前初步猜测，一个可能的原因是肥胖增加了炎症，提高了免疫检查点抑制剂的效力，加强了免疫应答；另一个可能是激素水平的变化，脂肪组织可以产生芳香化酶，将睾酮等雄激素转化为雌激素，在他们与宾夕法尼亚大学研究人员合作的黑色素瘤研究中，研究人员发现激活一种特定的雌激素受体可以增加免疫治疗的响应，所以这也可能是一个原因。
在同期配发的评论文章中，英国 NHS 的两位研究人员也指出，找出背后的机制是非常迫切和必须的，只有这样才能支撑这个看上去“不可思议”的结果 [6]。
