让您放心享美食的减肥药就要来了！
每逢佳节胖三斤，但这又能怪谁，还不是因为好吃的太多了。面对美食的诱惑，不吃，实在是“暴殄天物”，而选择吃的话，又会“一不小心”长胖。而长胖的可怕之处就在于，变胖容易变瘦难。
据说，减肥界流传着两种绝对科学有效的减肥秘籍——少吃和多动，然而当今能做到这两点的人，则是少之又少。奇点糕作为一只吃货，也一直在想能不能有一种办法，既能控制肥肉堆积，又不影响对美食的摄入。尤其是随着春节的到来，这种想法愈加强烈。
2018 年年初，来自德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部（UTMB）的研究人员，还真的找到了这么一种神奇的抗肥胖药物，能够抑制脂肪堆积，而且不会抑制食欲。动物实验研究表明，这种药物通过增加脂肪细胞的代谢，选择性地收缩多余的脂肪，并且显著降低肥胖小鼠的体重和血液胆固醇水平，而不会影响食物摄入量 [1]。
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不让吃好吃的，还过什么年呐
必须要强调的是，奇点糕不厌其烦地叨叨“减肥”话题，真心不是嫌弃什么“美丑”的问题，而是因为肥胖这种疾病，真的真的会对健康造成严重的不良影响。
据统计，目前全世界已经有 19 亿人被列为超重，其中 6 亿肥胖患者。不仅如此，有充足的科学研究证实，脂肪过多是包括 2 型糖尿病、心血管疾病、炎症、中风、非酒精性脂肪肝以及癌症（如结直肠癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌）在内众多疾病的主要风险因素，全球每年至少有 280 万人的死亡可归咎于超重或肥胖 [2]！
这么看来，大家能明白奇点糕苦口婆心讲减肥，真的是为他（wo）们的健康考虑了吧。
但正如前面所说，包括饮食和锻炼在内生活方式的改变，是最有助于逆转肥胖和改善慢性疾病的办法，但想要让大家做到这一点难度不是一般的大（要是能坚持做到这些改变，早干嘛去了。。）。那么除了节食和运动之外，有没有什么其它更容易实现的减肥方法吗？比如神奇小药丸之类的。
理论上，是存在肥胖症的药理学治疗方法的，比如通过药物抑制下丘脑的食欲，比如通过一些激素促进脂肪直接分解或抑制脂肪合成，但不幸的是，目前大多数批准上市的抗肥胖药物，仅具有适度的功效，甚至会产生严重的副作用（例如心血管风险、中枢神经系统效应），更不提朋友圈或某宝上的那些“三无”减肥神药了。
因此，寻找更有效的药物干预措施以改善甚至逆转肥胖及其合并症，已经成为科学研究的热门领域。这其中就不得不说烟酰胺 -N- 甲基转移酶（NNMT）。
NNMT 是一种胞质酶，在调节细胞能量稳态方面发挥重要作用 [3]。在肥胖和糖尿病小鼠的白色脂肪组织（WAT）中 NNMT 的表达被上调，而且在饮食诱导的肥胖小鼠中，白色脂肪组织中 NNMT 活性显著高于棕色脂肪组织、肝脏和肺部组织[4]。此外，NNMT 反应产物 1 - 甲基烟酰胺（1-MNA）的血浆水平与脂肪 NNMT 表达、个体体重指数（BMI）和腰围在临床上密切有关[5]。
更有趣的是有研究表明，减少小鼠脂肪 NNMT 的表达，即使饲喂高脂饮食也不会导致小鼠肥胖 [6]。NNMT 也就无疑成为了治疗肥胖和相关 T2D 的新型作用靶点。
按照本次研究论文通讯作者、UTMB 副教授 Stanley Watowich 的说法，“随着脂肪细胞变得越来越大，它们开始过度表达一种蛋白质，这种蛋白质作为一种代谢抑制剂，会减缓脂肪细胞的新陈代谢，使得这些细胞更难燃烧积累的脂肪。”
但是有了靶点，只是完成了八字第一撇，总不能为了像做实验一样，动不动就把 NNMT 相关基因敲除了吧。真正万里长征的开始，就是寻找有效的 NNMT 小分子抑制剂。
基于靶点结构特征，研究人员通过设计并筛选出了三种选择性和膜渗透性 NNMT 抑制剂 5 - 氨基 -1MQ、7- 氨基 -1MQ 和 2,3- 二氨基 -1MQ。为了验证这些化合物的效果如何，研究人员在前脂肪细胞和脂肪细胞中使用 5 - 氨基 -IMQ（30μM 浓度）处理，结果发现能够显著降低细胞内 1 -MNA 的水平。
NNMT 抑制剂对细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 补救途径和蛋氨酸循环代谢产物的影响
接下来，研究人员通过对小鼠进行高脂肪饮食喂养，直到他们都变成大胖子，然后接受药物或安慰剂治疗。在治疗 10 天后，研究人员发现，接受实际药物治疗的肥胖小鼠体重减轻了超过 7%，白色脂肪组织的质量和细胞大小比安慰剂组下降了 30%。
此外，药物治疗的小鼠中血液胆固醇降低至正常水平，类似于非肥胖小鼠。相反，安慰剂治疗的小鼠在整个研究过程中继续累积白色脂肪并增加体重（毕竟吃的是高脂饮食）。
关键是，在整个研究期间，药物治疗组和安慰剂组中的小鼠消耗相同量的食物，这一方面表明 NNMT 抑制剂没有影响到小鼠的食欲，另一方面表明小鼠吃胖之后又减肥成功，并不归功于节食。
NNMT 抑制剂导致高脂饮食肥胖小鼠的体重减轻和脂肪组织减少（a，体重变化对比；b，摄食变化对比；c，脂肪组织变化对比）
UTMB 生物化学和分子生物学研究科学家、论文第一作者 Harshini Neelakantan 表示 [7]：“阻断脂肪细胞中 NNMT 的作用，提供了一种创新的特异性机制来增加细胞的新陈代谢，减少白色脂肪的沉积，从而从根本上治疗肥胖症和相关代谢疾病。这些最初的实验结果令人鼓舞，并支持这种新的更有效的对付代谢性疾病方法的进一步发展。”
说了这么多，奇点糕表示饭局赶紧接着约，毕竟唯良辰美景不可辜负，过年的美食都不吃更待何时。（可能有人要说了，这刚进行到小鼠实验的药，得等到猴年马月才能上市啊！奇点糕觉得我们不用着急，一方面急也没用，另一方面，对于这么挣钱的减肥药，药企比我们更着急上市。。）
参考资料：
[1]Neelakantan H, Vance V, Wetzel M D, et al. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice[J]. Biochemical pharmacology, 2018, 147: 141-152.
[2]http://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/
[3]Pissios P. Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2017.
[4]Rudolphi B, Zapp B, Kraus N A, et al. Body weight predicts Nicotinamide N-Methyltransferase activity in mouse fat[J]. Endocrine research, 2017: 1-9.
[5]Kannt A, Pfenninger A, Teichert L, et al. Association of nicotinamide-N-methyltransferase mRNA expression in human adipose tissue and the plasma concentration of its product, 1-methylnicotinamide, with insulin resistance[J]. Diabetologia, 2015, 58(4): 799-808.
[6]Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity[J]. Nature, 2014, 508(7495): 258-262.
[7] https://www.utmb.edu/newsroom/article11716.aspx
