《癌症研究》：每周 150 分钟运动或真有助于抗癌
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相信，大部分患者在被确诊为癌症时，在经历了短暂的伤心和绝望后，都会寻求积极治疗。因为他们心中都抱有一丝希望，说不定会有奇迹出现。然而，在他们寻求各种积极治疗的过程中，有一种既廉价，又有效而且副作用还小的方案却被大多数人遗忘了，这一方案就是“运动”。以乳腺癌为例，已有大量研究表明，经常运动的人群，乳腺癌的发病风险比较少运动的人群降低了近 30%（1）。同样的，对于确诊为乳腺癌的患者来说，在确诊后经常锻炼的患者，其全因死亡率更是降低了近 50%，而归因于乳腺癌的死亡率也降低了近 30%（2）。此外，美国还将运动纳入了乳腺癌的标准治疗指南中，建议乳腺癌患者每周进行 150 分钟左右的中等强度锻炼（3）。
说到这，可能仍然有人怀疑运动抗癌的可行性，因为上述关于运动与乳腺癌之间的研究只是相关性研究。也有可能是经常锻炼的人具有更好的生活条件或者作息规律，因此其发病风险以及死亡风险才较低的。而现在，来自丹麦的科学家们首次发现了运动抑制乳腺癌的具体的分子机制，进一步证明了运动真的可以抗癌！
近日，来自丹麦哥本哈根大学炎症与代谢研究中心以及身体活动中心的 Pernille Hojman 博士在美国癌症研究协会旗下的杂志《癌症研究》上发表的一篇论文表明，运动之所以能够发挥抗乳腺癌作用，是因为运动过程中产生的肾上腺素可以激活经典的抑癌通路，Hippo 信号通路，引起癌细胞生长，转移，耐药所必须的 YAP 蛋白失活（4）。
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虽然此前关于乳腺癌与运动的大量相关性研究都表明，运动与乳腺癌发生，复发以及死亡风险的降低相关。但是关于其中的具体机制很少有人研究。仅在 2008 年的时候，一些学者提出，运动降低乳腺癌的风险可能是由于长期的运动可以减少各种癌症的风险因素，例如肥胖、慢性炎症等等（5）。
然而，2016 年的时候，Hojman 博士的研究团队意外发现，并不需要长期运动，仅单次运动就可以产生明显的抗癌作用，表现为，仅凭单次运动后的血清就能使乳腺癌细胞的增殖活性降低了 10%（6）。这一发现引起了 Pernille Hojman 博士对运动抗癌现象的强烈兴趣，也促使其对这一现象进行系统的研究，以确定其具体机制。
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为此，在之前实验的基础上，Hojman 博士选择了两种常见的乳腺癌细胞系，MCF-7（激素受体阳性乳腺癌细胞）以及 MDA-MB-231（三阴性乳腺癌细胞系）。同时，Hojman 博士让参与实验的 20 名乳腺癌妇女以及正常妇女同时进行 2 小时的中等强度的运动，然后提取运动前和运动后的血清，并分别与上述两种乳腺癌细胞一起培养。
结果，同 Hojman 博士 2016 年的研究结果相符，无论是乳腺癌妇女还是正常妇女，相比与运动前，运动后的血清都能使上述两种细胞的增殖活性降低 10%-20%。这意味着，无论是正常妇女还是乳腺癌妇女，运动都可以产生明显的抗癌作用。而为了进一步确定运动产生抗癌作用的能力。Hojman 博士还将 500 万个 MCF- 7 细胞或者 MDA-MB-231 细胞分别与运动前或者运动后健康妇女的血清一同培养 48 小时，然后移植进入裸鼠体内，以研究运动抑制乳腺癌发生的能力。
结果，Hojman 博士惊喜的发现，与运动前的血清一起培养的 MCF- 7 细胞在 90% 的裸鼠体内形成了肿瘤，而与运动后血清一起培养的 MCF- 7 细胞仅在 45% 的裸鼠体内形成了肿瘤。同时，相比于运动前的血清，与运动后血清一起培养的 MCF- 7 细胞在裸鼠体内形成的肿瘤大小更是减少了 76%。
同样地，对于 MDA-MB-231 细胞来说，相比于运动前的血清，运动后的血清使 MDA-MB-231 细胞在裸鼠中形成肿瘤的能力降低了 20%，然而二者形成肿瘤的大小并没有区别。表明，运动不仅可以抑制乳腺癌细胞的增殖，还能显著减弱其形成肿瘤的能力。特别地，运动对于 MCF- 7 细胞的抑制能力更强。那么运动是如何发挥抗癌作用的呢？结合之前的研究（7），Hojman 博士发现，原来人们在运动过程中产生的大量的肾上腺素等儿茶酚胺类激素才是真正的“抗癌先锋”。它们可以激活 Hippo 抑癌信号通路，导致 YAP 蛋白的磷酸化失活（已知 YAP 蛋白是癌细胞生长、增殖、转移与耐药所必需的一种蛋白）（8），从而发挥抗癌作用的。
最后，Hojman 博士还在 MCF- 7 细胞以及 MDA-MB-231 细胞移植的小鼠肿瘤模型体内直接测试了肾上腺素以及去甲肾上腺素的抗癌活性。通过每天给小鼠注射少量的肾上腺素或者去甲肾上腺素，Hojman 博士发现，每天适量肾上腺素的注射可以使 MCF- 7 细胞移植裸鼠的肿瘤生长速度降低 85%，MDAMB-231 细胞移植裸鼠的肿瘤生长速度降低 59%。同样地，去甲肾上腺素同样能使 MCF- 7 细胞移植裸鼠的肿瘤生长速度降低 53%，使 MDAMB-231 细胞移植裸鼠的肿瘤生长速度降低 58%。
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虽然，Hojman 博士的研究证明了运动抗癌是可行的。但是并不鼓励乳腺癌患者私下进行锻炼。
正如 Hojman 博士所说，“虽然，这项研究的结果表明，中度至高强度运动可以使机体肾上腺素水平的急剧增加，通过激活 Hippo 信号通路降低乳腺癌细胞的生长活性，表明乳腺癌女性进行中度至高强度的运动可能有助于癌症的治疗。但是，由于锻炼方案需要根据病人的身体情况制定，因此，被诊断患有乳腺癌的妇女应在开始锻炼计划前仔细咨询医生（9）。”
此外，Hojman 博士还计划在今年秋天招募乳腺癌患者，在为期 12 周的新辅助化期间进行随机对照运动干预研究，以进一步研究运动训练对乳腺癌患者的术后并发症的影响，以及完善运动抗癌的方案（10）。
参考资料：
1.Brown J C, Winters‐\Stone K, Lee A, et al. Cancer, physical activity, and exercise[J]. Comprehensive Physiology, 2012.
2.Schmid D, Leitzmann M F. Association between physical activity and mortality among breast cancer and colorectal cancer survivors: a systematic review and meta-analysis[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(7): 1293-1311.
3.World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective[M]. Amer Inst for Cancer Research, 2007.
4.Dethlefsen C, Hansen L S, Lillelund C, et al. Exercise-Induced Catecholamines Activate the Hippo Tumor Suppressor Pathway to Reduce Risks of Breast Cancer Development[J]. Cancer Research, 2017.
5.McTiernan A. Mechanisms linking physical activity with cancer[J]. Nature reviews. Cancer, 2008, 8(3): 205.
6.Dethlefsen C, Lillelund C, Midtgaard J, et al. Exercise regulates breast cancer cell viability: systemic training adaptations versus acute exercise responses[J]. Breast cancer research and treatment, 2016, 159(3): 469-479.
7.Yu F X, Zhao B, Panupinthu N, et al. Regulation of the Hippo-YAP pathway by G-protein-coupled receptor signaling[J]. Cell, 2012, 150(4): 780-791.
8.Zanconato F, Cordenonsi M, Piccolo S. YAP/TAZ at the roots of cancer[J]. Cancer Cell, 2016, 29(6): 783-803.
9.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-09/aafc-wmt090617.php
10.http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/single-exercise-session-reduces-cancer-cells-ability-to-form-tumors/81254905
