两篇Nature：颠覆癌症扩散的传统认知
在12月15日之前，也许大多数人们对癌症扩散的认识是这样的：原发性肿瘤在获得了跟转移有关的基因突变之后，有了侵袭性，他们才开始顺着血管扩散，最终转移到某些器官安营扎寨。然而，在12月15日之后， Nature发表的两篇论文也许就颠覆了大多数人的认知。两篇论文揭示：即使在原发性肿瘤发展之前，具有一些确定的分子改变的乳腺癌细胞仍可以扩散到其他器官，并长时间保持沉默，然后唤醒形成侵略性的、致命的乳腺癌转移，这项研究由美国西奈山伊坎医学院和德国雷根斯堡大学合作完成。
雷根斯堡大学团队发现，癌细胞不仅可以从高度突变，明显进化和病理定义的侵袭性肿瘤扩散，而且可以从通常被认为不能扩散的早期癌症细胞扩散。 然而，这些早期癌症病变如何产生具有恶性肿瘤性状的细胞是未知的。
在Nature杂志发表的两篇论文中，通过在动物模型中进行并在人体样本中进行测试，两个团队现在已经确定了首先允许细胞在癌症进展中早期传播并促进转移的机制。
在西奈山的研究中，乳腺癌细胞的两个变化 - 一个开启的癌基因和一个关闭的肿瘤抑制基因 - 促使细胞从乳腺组织传播到肺部和身体的其他部位。 在那里，细胞保持安静，直到生长开关被激活并且在肺中发生转移。
“这项研究提供了洞察早期癌症传播的机制，并可能阐明了一些不明现象的原因，其中一个现象就是：为什么全世界多达5％的癌症患者在没有原发性肿瘤的情况下却有癌细胞扩散，最重要的是，为什么这种早期扩散的癌症如此难以治疗”，研究的资深作者Julio A. Aguirre-Ghiso博士说。 “在生物学上，这种早期转移的新模式挑战了我们认为我们知道癌症如何扩散和形成转移的一切，我们将不得不调整我们关于转移主题的想法，我们希望这些发现将重塑我们思考如何治疗转移的方式。”
西奈山研究团队的一个重要发现是，大多数早期扩散的细胞保持着休眠状态，大多数化疗和靶向治疗针对的是那些增殖性细胞。 因此，早期扩散的癌细胞将逃避这些常规治疗，即使它已经杀死了原发性肿瘤，Aguirre-Ghiso博士说。 这项工作还提出了新的问题，早期扩散的癌细胞是如何支持转移发展的？ 它们是否是自己做的？它们为后来到达的早期没被捉住的肿瘤细胞设置条件吗？还是它们与后来到达的癌细胞合作？ 这项研究表明，必须探索早期传播的新生物学机制，以完全理解如何靶向转移的癌细胞。
由德国雷根斯堡大学的Christoph Klein博士领导的和Aguirre-Ghiso博士共同撰写的论文在同期的Nature杂志上发表，他的团队成员提供了关于如何控制早期扩散的其他关键机制线索并且在这项研究中证明了人类的肿瘤细胞和肿瘤的临床前研究结果。 两个团队的研究人员独立完成了他们的研究，然后合作完成了该项目。
两组的研究人员都研究了乳腺癌的早期阶段，包括DCIS（导管原位癌），DCIS是一种无创性乳腺病变，已经接受DCIS治疗的女性中有2-3％死于转移而未发展原发性肿瘤。 这种现象的最好的解释是早期转移发生在DCIS发展之前或作为DCIS发展。 第二篇论文的一个关键发现是，在小鼠模型中，80％的转移起源于早期扩散的癌细胞，而不是来自大型肿瘤。 事实上，Klein的研究小组确定了一种机制：在早期病变中转移比在大型肿瘤中更有效。
在两项研究中，研究者发现早期癌细胞扩散是在雌性中产生母乳管分支树的正常过程的延伸。 两个主要途径在这个古老的过程中被激活 -肿瘤抑制基因p38和癌基因HER2。 关闭p38并打开HER2可激活EMT（上皮至间质转化）信号通路的一个模块。 EMT在胚胎发生和组织发育期间可促进细胞的运动。 Klein的论文还表明，控制乳腺树分支的孕激素受体信号传导对于通过调节参与EMT和生长程序线索的早期扩散是非常重要的，这也是在他早期研究中暗示的机制。
随着乳腺树的发育，p38，HER2和EMT交替地打开和关闭，并与孕激素信号合作，允许乳腺细胞移动通过乳腺，掏空流动到乳头的乳汁导管的分支网络。“调整这些通路是形成空心支管的正常方式，”Aguirre-Ghiso博士说。
但在他们的实验中，他们发现如果HER2被过度激活（未被关闭）或突变，并且p38被永久地关闭，EMT被不断地激活，允许细胞通过血液从乳腺移出并进入动物体内血液。
“我们能够在三维文化中使用类器官，并且在活动物模型中直接使用高分辨率成像，以实际观察这些细胞进入乳房树的血流并行进到肺，骨髓和其他地方， “ 他说。 “我们以前没有想过癌基因和肿瘤抑制因子，这是这些途径的新功能。
执行高分辨率活体成像的Gruss Lipper生物光子学中心的主任John S. Condeelis博士指出，“我们惊奇地发现，来自DCIS样病变的癌细胞的扩散机制与在侵袭性肿瘤发现的机制类似，却可以表现出如此强大的扩散能力。这是一个新的见解，超出我们的期望。”
虽然这两个研究集中在乳腺癌早期传播的机制，但类似的过程也可以控制其他的人类癌症，包括黑色素瘤和胰腺癌的早期扩散和转移。 事实上，胰腺癌早期扩散也与EMT过程相关，Aguirre-Ghiso博士说。
在他们研究的关键途径中，西奈山研究人员正在寻找促进休眠癌细胞早期扩散以形成转移的生长开关。 Aguirre-Ghiso博士说：“虽然我们的研究结果为癌症的理解增加了一个全新的复杂程度，但同时，这些结果也为我们增加了能量，以最终解决癌症的大问题 - 停止杀死患者的转移。”
参考文献：
1.Julio A. Aguirre-Ghiso. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2+ mammary cancer.Nature, 2016; DOI: 10.1038/nature20609
2.Christoph A. Klein. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer. Nature, 2016; DOI:10.1038/nature20785
