Cell：糖尿病治疗新武器，居然是屠呦呦用于抗疟的诺奖成果！
12月1日，Cell杂志在线发表了奥地利科学院分子医学研究中心的一篇文章，题为“Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity”，研究发现获得诺贝尔生理学或医学奖的FDA批准用于治疗疟疾的青蒿素，可在胰腺中将α细胞转化成胰岛素分泌细胞，成为治疗糖尿病的新武器。
这是一个简单而优雅的治疗1型糖尿病的策略：用新产生的胰岛素分泌细胞替代患者体内的损坏的β细胞。多年来，世界各地的研究人员尝试了以干细胞或成体细胞来诱导这种转变的多种方法。他们的努力导致人们对β细胞参与发育的分子机制有一个基本的认识，但是，能够做到这种伎俩的化合物未被发现。
研究团队的领头人，奥地利CEMM研究中心的Stefan Kubicek在Cell上发表了他们的新成果，研究显示，青蒿素能够击中治疗糖尿病的靶点。研究者们使用一种特殊的全自动分析方法，测试了被批准对抗疟疾的药物对培养α细胞的代表性文库的影响。“我们的研究可以表明青蒿素可以改变产生的α细胞产生胰高血糖素的表观遗传过程，并诱导其生化功能发生了深刻的变化” Stefan Kubicek解释说。
α和β细胞与至少三种不同的高度特异化的细胞类型，共同形成所谓的人体血糖规律控制中心——胰岛。β细胞产生的激素信号可以降低血糖，而来自α细胞的胰高血糖素具有相反的效果。但是，这些细胞是灵活的：以往的研究表明，α细胞可以在β细胞极度缺失的情况下补充产生胰岛素的细胞。表观遗传调节者Arx是这个转化过程的关键分子。
“ARX调节许多α细胞功能的关键基因”Stefan Kubicek说。”我们的合作者的前期工作，Patrick Collombat的团队发现，基因敲除技术可导致α细胞转化为β细胞”。然而，这样的效果只在活的生物模型观察到了，这意味着研究者们不能确定周围的细胞或器官的额外因素是否起了作用。为了排除这些因素，Kubicek团队和诺和诺德的Jacob HecksherSorensen小组共同设计了特殊的α和β细胞系，在隔离的环境下分析他们。结果显示在不受体内环境影响的情况下，Arx的丢失足以识别细胞。
CEMM的研究人员利用这些细胞系，在能够测试他们的化合物库发现青蒿素与ARX损失具有相同的效果。与CeMM研究小组密切合作的由 Christoph Bock 和 Giulio Superti-Furga领导的研究小组以及维也纳医科大学Tibor Harkany的小组，他们设法阐明了通过青蒿素重塑α细胞的分子活动模式: 该化合物结合到gephyrin蛋白上，并激活细胞信号传导的中央开关GABA受体。随后，无数的生物化学反应的变化导致α细胞产生胰岛素。Patrick Collombat在同期Cell发表的另一项研究结果表示，在小鼠模型注射GABA也导致了α细胞转化为β细胞，这表明两种物质的靶向机制相同。
除了细胞系实验，青蒿素的影响也在动物模型中显示：Stefan Kubicek的团队和他们的合作者（Martin Distel, CCRI Wien; Dirk Meyer, Leopold-Franzens-Universität Innsbruck; Patrick Collombat, INSERM Nice; Physiogenex, Labege）观察到，在患糖尿病的斑马鱼，在小鼠和大鼠给予青蒿素后，β细胞在大量上升，血糖平衡也有所改善。因青蒿素在鱼与啮齿类动物体内的分子靶点，和人类的非常相似，其对α细胞的影响极有可能也会发生在人类身上。“显然，青蒿素类药物的长期效果有待检验，”Stefan Kubicek说。“尤其是人类α细胞的再生能力还未可知。此外，新的β细胞必须要有免疫保护系统。但我们相信，青蒿素及其作用方式的发现，可以为一个完全新的1型糖尿病治疗方式奠定基础。”
参考文献：
1. Jin Li et al. Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity. Cell, December 2016 DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.010
2. Nouha Ben-Othman et al. Long-Term GABA Administration Induces Alpha Cell-Mediated Beta-like Cell Neogenesis. Cell, December 2016 DOI:10.1016/j.cell.2016.11.002
