终于露出真面目——科学家解析高清低氧诱导因子晶体结构
低氧诱导因子的功能研究是10年前生命科学的重要突破，两位从事这一细胞感受氧气浓度效应分子研究的科学家WilliamG. Kaelin Jr. 和Gregg L. Semenza，2010年他们曾经获得加拿大小诺贝尔奖盖尔德纳奖，2012年获得ASCI/Stanley J. Korsmeyer奖，他们主要贡献是在研究细胞内氧感受器方面。两位学者也是生命科学领域最有可能获得诺贝尔奖的热门候选搭档。今天关于低氧诱导因子的结构被解析的文章发表在《自然》杂志。
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低氧诱导因子(HIFs)一般特指HIF1α，主要是因为HIF1α被最早研究。HIF是一类转录因子，就是能结合特定DNA序列并调控某些目标基因表达的调节蛋白质。HIF由α和β两个亚基组成，其中HIFβ在细胞内稳定存在，而α是受到低氧诱导调节的。当氧气水平正常时，这种α分子脯氨酸残基被羟基化，这样可以被泛素化连接酶识别，引起HIFα被泛素化标记，被泛素化标记类似于垃圾标记，会被蛋白水解酶分解掉。细胞内氧气水平下降时，因为缺乏氧气分子脯氨酸残基羟基化难以完成，上述过程不会发生，而HIFα的合成速度不变的情况下，因为水解速度下降而导致迅速增加。这些内容正是20年前研究的核心内容。需要强调的是，HIFβ有2种，其中HIFβ2主要分布在中枢神经系统内。HIFα则有三类，分别是1、2、3。
今天《自然》来自阿贡国家实验室结构生物学中心Fraydoon Rastinejad小组的文章解析的正是HIF1和HIF2，是HIF1α／HIFβ和HIF2α／HIFβ复合体，文章也研究了某些小分子和低氧反应原件（一小段DNA序列）结合状态的晶体结构特点。两个亚基都是高度稳定的4部分结构，相互缠绕结合在一起，HIFβ位于结构外部。存在有5个独立的可以允许小分子结合的部位。本人不熟悉结构生物学研究，但看这些图片仍然十分震撼，尤其是最后关于DNA结合区的结果。
本人对低氧诱导因子十分偏爱，一是10年前第一项国家自然科学基金就是关于这一分子的研究，另外氧气等气体生物学研究是本人的领域，尤其是目前关于氢气的研究，我非常渴望能找到类似低氧诱导因子这样的线索，确定细胞内能感受氢气的分子。当然，或许细胞内根本不存在能感受氢气的分子，那么权作一个梦幻泡影，美好的那种。
Fraydoon Rastinejad.StructuralBiology Center, Biosciences Division, Argonne NationalLaboratory,
Argonne, Illinois 60439, USA
The hypoxia-inducible factors (HIFs)coordinate cellular adaptations to low oxygen stress by regulatingtranscriptional
programs in erythropoiesis, angiogenesis and metabolism. Theseprograms promote the growth and
progression of many tumours, making HIFsattractive anticancer targets.
Transcriptionally active HIFs consist of HIF-α and ARNT (also called HIF-1β) subunits. Here we describecrystal structures for each of mouse HIF-2α–ARNT andHIF-1α–ARNT heterodimers in states that include boundsmall molecules and their hypoxia response element.
A highly integratedquaternary architecture is shared by HIF-2α–ARNT andHIF-1α–ARNT, wherein ARNT spirals around the outside ofeach HIF-α subunit. Five distinct pockets are observedthat permit small-molecule binding, including PAS domain encapsulated sites andan interfacial cavity formed
through subunit heterodimerization. TheDNA-reading head rotates, extends and cooperates with a distal PAS domain tobind hypoxia response elements.
HIF-α mutations linked tohuman cancers map to sensitive sites that establish DNA binding
and thestability of PAS domains and pockets.
